Pu et al. (2023) — 26건의 RCT에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석
1. 서론
외부 환경에 노출되는 인체 최대 기관인 피부는 노화 과정에서 내인성 요인과 외인성 요인의 영향을 모두 받는다 [1].
피부 노화는 탈수, 피부 탄력 저하, 주름 발생을 특징으로 한다 [2].
미용에 대한 기준이 점차 높아지면서 피부 노화는 상당한 관심을 받아 왔다.
또한 많은 국가가 고령사회로 진입함에 따라 피부 노화가 미치는 심리사회적 영향 때문에 효과적인 중재에 대한 필요성이 증가하고 있다 [3].
이러한 맥락에서 최근 몇 년간 보충제로서 뉴트라슈티컬의 사용이 증가하고 있다 [4].
피부 노화는 탈수, 피부 탄력 저하, 주름 발생을 특징으로 한다 [2].
미용에 대한 기준이 점차 높아지면서 피부 노화는 상당한 관심을 받아 왔다.
또한 많은 국가가 고령사회로 진입함에 따라 피부 노화가 미치는 심리사회적 영향 때문에 효과적인 중재에 대한 필요성이 증가하고 있다 [3].
이러한 맥락에서 최근 몇 년간 보충제로서 뉴트라슈티컬의 사용이 증가하고 있다 [4].
콜라겐은 다양한 결합조직의 주요 단백질 구조이며, 인체 피부 건조중량의 80%를 차지한다 [5].
콜라겐은 매 세 번째 잔기마다 glycine이 반복되고, 나머지 잔기에는 특히 proline과 hydroxyproline이 존재함으로써 형성되는 삼중 나선 구조를 특징으로 한다 [6].
콜라겐은 매 세 번째 잔기마다 glycine이 반복되고, 나머지 잔기에는 특히 proline과 hydroxyproline이 존재함으로써 형성되는 삼중 나선 구조를 특징으로 한다 [6].
세포외기질에서 가장 풍부한 성분인 콜라겐은 기계적 지지를 제공하고 조직 발달을 유도한다 [7].
노화는 콜라겐의 번역 후 가공에 관여하는 효소의 감소를 유발하여, 콜라겐을 합성하는 섬유아세포의 수와 피부에 혈액을 공급하는 혈관의 수를 감소시킨다 [8].
연령 증가에 따른 피부 품질 저하는 콜라겐 합성 감소와 피부 혈관성 감소를 특징으로 하며, 이는 탄력 저하와 주름 형성으로 이어진다 [9].
이러한 변화는 섬유아세포 활성의 저하와 피부 내 혈관 수 감소에 기인한다 [10].
따라서 피부는 나이가 들면서 탈수, 탄력 저하, 표피 두께 감소와 같은 퇴행성 변화를 겪는다 [11].
다양한 영양소와 보충제가 피부 건강을 개선하고 젊은 피부 외관을 유지하기 위해 사용된다 [12].
이러한 방법에는 국소 크림, 주사형 필러, 콜라겐 보충제가 포함된다.
국소 크림은 성분 중 하나로 콜라겐을 함유하며, 피부 수분도와 탄탄함을 높이도록 설계된다 [13].
그러나 국소 크림은 피부 침투 능력이 제한적이므로 효과가 감소할 수 있다 [13].
히알루론산 필러와 같은 주사형 필러는 콜라겐 생성을 자극하고 피부를 볼륨감 있게 만들어 즉각적인 효과를 제공한다 [14].
그러나 비용이 높을 수 있으며 멍, 부기, 감염과 같은 이상반응 위험이 따른다 [14].
반면, 특히 가수분해 콜라겐 펩타이드를 함유한 콜라겐 보충제는 다른 콜라겐 기반 방법과 비교해 안전하고 비용 효율적인 것으로 나타났다.
또한 콜라겐 보충제는 경구 섭취가 가능해 일상생활에 쉽게 포함할 수 있다는 장점이 있다 [15].
연령 증가에 따른 피부 품질 저하는 콜라겐 합성 감소와 피부 혈관성 감소를 특징으로 하며, 이는 탄력 저하와 주름 형성으로 이어진다 [9].
이러한 변화는 섬유아세포 활성의 저하와 피부 내 혈관 수 감소에 기인한다 [10].
따라서 피부는 나이가 들면서 탈수, 탄력 저하, 표피 두께 감소와 같은 퇴행성 변화를 겪는다 [11].
다양한 영양소와 보충제가 피부 건강을 개선하고 젊은 피부 외관을 유지하기 위해 사용된다 [12].
이러한 방법에는 국소 크림, 주사형 필러, 콜라겐 보충제가 포함된다.
국소 크림은 성분 중 하나로 콜라겐을 함유하며, 피부 수분도와 탄탄함을 높이도록 설계된다 [13].
그러나 국소 크림은 피부 침투 능력이 제한적이므로 효과가 감소할 수 있다 [13].
히알루론산 필러와 같은 주사형 필러는 콜라겐 생성을 자극하고 피부를 볼륨감 있게 만들어 즉각적인 효과를 제공한다 [14].
그러나 비용이 높을 수 있으며 멍, 부기, 감염과 같은 이상반응 위험이 따른다 [14].
반면, 특히 가수분해 콜라겐 펩타이드를 함유한 콜라겐 보충제는 다른 콜라겐 기반 방법과 비교해 안전하고 비용 효율적인 것으로 나타났다.
또한 콜라겐 보충제는 경구 섭취가 가능해 일상생활에 쉽게 포함할 수 있다는 장점이 있다 [15].
이러한 보충제 중 가수분해 콜라겐(HC)은 가장 널리 사용되며 유망한 피부 항노화 뉴트라슈티컬이다 [16].
다른 연구에서는 HC를 경구 섭취한 지 1시간 후 alanine–hydroxyproline–glycine 및 serine–hydroxyproline–glycine이 사람의 혈액에서 검출될 수 있음이 보고되었으며 [17,18] 피부에도 축적되는 것으로 나타났다 [19].
다른 연구에서는 HC를 경구 섭취한 지 1시간 후 alanine–hydroxyproline–glycine 및 serine–hydroxyproline–glycine이 사람의 혈액에서 검출될 수 있음이 보고되었으며 [17,18] 피부에도 축적되는 것으로 나타났다 [19].
최근 연구에서는 HC가 피부 수분도와 탄력을 개선하는 것으로 나타났다 [16].
그러나 모든 HC 공급원이 동일한 효능을 나타내는 것은 아니다.
동일한 용량과 투여 기간이라도 특정 공급원의 콜라겐이 다른 공급원보다 더 효과적일 수 있다 [20].
따라서 피부 노화에 대한 HC의 적절한 공급원과 치료 기간을 규명하기 위한 연구가 필요하다.
그러나 모든 HC 공급원이 동일한 효능을 나타내는 것은 아니다.
동일한 용량과 투여 기간이라도 특정 공급원의 콜라겐이 다른 공급원보다 더 효과적일 수 있다 [20].
따라서 피부 노화에 대한 HC의 적절한 공급원과 치료 기간을 규명하기 위한 연구가 필요하다.
전 세계적으로 콜라겐 보충제에 관한 임상연구가 증가하고 있기 때문에 그 결과를 체계적 문헌고찰과 메타분석으로 종합할 필요가 있다.
이에 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서는 콜라겐 보충이 피부 수분도와 탄력에 미치는 영향을 조사하였다.
이에 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서는 콜라겐 보충이 피부 수분도와 탄력에 미치는 영향을 조사하였다.
2. 재료 및 방법
2.1. 검색 전략, 포함 기준 및 제외 기준
제한 조건 없이 Medical Subject Headings의 다음 검색어를 사용하여 Embase, PubMed 및 Cochrane Library 데이터베이스에서 문헌 검색을 수행하였다: (collagen OR hydrolyzed collagen) AND (anti-aging).
2022년 12월 이전에 출판된 관련 연구를 확인하였다.
다음 기준을 충족하는 연구를 포함하였다: (1) 무작위 임상시험(RCT) 설계를 적용한 연구, (2) 건강한 성인(18세 이상)을 포함한 연구, (3) HC를 투여받은 대상자를 포함한 연구, (4) 영어로 작성된 전문 논문.
다음 연구는 제외하였다: (1) 콜라겐 보충제와 다른 보충제의 병용 효과를 평가한 연구 또는 (2) 영어로 작성되지 않은 RCT.
논문 내 그래프의 원자료는 WebPlotDigitizer를 사용하여 추출하였다 [21].
2022년 12월 이전에 출판된 관련 연구를 확인하였다.
다음 기준을 충족하는 연구를 포함하였다: (1) 무작위 임상시험(RCT) 설계를 적용한 연구, (2) 건강한 성인(18세 이상)을 포함한 연구, (3) HC를 투여받은 대상자를 포함한 연구, (4) 영어로 작성된 전문 논문.
다음 연구는 제외하였다: (1) 콜라겐 보충제와 다른 보충제의 병용 효과를 평가한 연구 또는 (2) 영어로 작성되지 않은 RCT.
논문 내 그래프의 원자료는 WebPlotDigitizer를 사용하여 추출하였다 [21].
2.2. 데이터 추출
두 명의 독립적인 검토자(S-YP, CC)가 포함 연구의 기본 정보를 추출하였다.
추출한 정보는 연구 메타데이터(즉, 제1저자, 출판연도, 연구 설계), 연구 표본 정보(즉, 환자 수, 성별, 평균 연령, 치료군 및 위약군의 기저 특성), 중재(즉, 콜라겐 보충제의 용량 및 형태), 결과(즉, 수분도 및 탄력)를 포함하였다.
연속형 결과는 평균 ± 표준편차(SD)로, 이산형 데이터는 백분율로 제시하였다.
추출한 정보는 연구 메타데이터(즉, 제1저자, 출판연도, 연구 설계), 연구 표본 정보(즉, 환자 수, 성별, 평균 연령, 치료군 및 위약군의 기저 특성), 중재(즉, 콜라겐 보충제의 용량 및 형태), 결과(즉, 수분도 및 탄력)를 포함하였다.
연속형 결과는 평균 ± 표준편차(SD)로, 이산형 데이터는 백분율로 제시하였다.
2.3. 통계 분석, 민감도 분석 및 비뚤림 평가
확인된 연구의 SD와 평균 차이를 계산하기 위해 랜덤효과 모형을 사용하였다. p 값이 <0.05이면 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 포함 연구 간 이질성 수준은 Hedge’s I2 검정을 사용하여 평가하였고, 각 포함 연구에 대해 포리스트 플롯을 생성하였다.
또한 I2 ≥ 50%는 높은 이질성을 의미하였다 [22].
전체 효과 검정 결과는 z값으로 보고하였으며, 이를 통해 95% 신뢰구간(CI)을 추론하였다.
잠재적으로 영향력이 큰 연구의 효과를 배제하기 위해 민감도 분석을 수행하였다.
각 연구는 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions에 따라 분류하였다 [23].
Cochrane 비뚤림 위험(RoB) 2.0 도구를 사용하여 포함된 RCT의 비뚤림 위험을 평가하였다.
선택, 수행, 검출, 탈락 및 보고 비뚤림의 5개 영역을 평가하였다 [24].
본 메타분석의 모든 결과는 RevMan 소프트웨어(버전 5.4)를 사용하여 분석하였다.
또한 I2 ≥ 50%는 높은 이질성을 의미하였다 [22].
전체 효과 검정 결과는 z값으로 보고하였으며, 이를 통해 95% 신뢰구간(CI)을 추론하였다.
잠재적으로 영향력이 큰 연구의 효과를 배제하기 위해 민감도 분석을 수행하였다.
각 연구는 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions에 따라 분류하였다 [23].
Cochrane 비뚤림 위험(RoB) 2.0 도구를 사용하여 포함된 RCT의 비뚤림 위험을 평가하였다.
선택, 수행, 검출, 탈락 및 보고 비뚤림의 5개 영역을 평가하였다 [24].
본 메타분석의 모든 결과는 RevMan 소프트웨어(버전 5.4)를 사용하여 분석하였다.
3. 결과
3.1. 연구 결과 및 연구 특성
그림 1 은 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 지침에 따라 수행된 문헌 검색 과정의 흐름도를 보여준다 [25].
초기 검색에서 1,135건의 연구를 확인하였다.
중복 문헌을 제거하고 관련 논문의 제목 또는 초록을 선별한 후, 남은 37건의 연구에 대해 전문을 평가하였다.
이 중 26편의 논문이 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 포함되었다.
초기 검색에서 1,135건의 연구를 확인하였다.
중복 문헌을 제거하고 관련 논문의 제목 또는 초록을 선별한 후, 남은 37건의 연구에 대해 전문을 평가하였다.
이 중 26편의 논문이 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 포함되었다.
그림 1. PRISMA 지침에 따른 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 흐름도.
3.2. 연구 특성
총 1,721명의 환자를 포함한 26건의 RCT가 본 메타분석에 포함되었다.
포함 연구에서 HC 보충 기간은 2주에서 12주였다.
포함된 RCT 중 14건은 어류 유래 콜라겐, 1건은 소 유래 콜라겐, 1건은 닭 유래 콜라겐, 2건은 돼지 유래 콜라겐을 다루었으며, 9건은 콜라겐 공급원에 대한 정보가 없었다.
포함된 RCT의 연구 특성은 표 1.
포함 연구에서 HC 보충 기간은 2주에서 12주였다.
포함된 RCT 중 14건은 어류 유래 콜라겐, 1건은 소 유래 콜라겐, 1건은 닭 유래 콜라겐, 2건은 돼지 유래 콜라겐을 다루었으며, 9건은 콜라겐 공급원에 대한 정보가 없었다.
포함된 RCT의 연구 특성은 표 1.
피부 수분도 측정에는 일반적으로 코르네오미터(corneometer)라는 비침습적 기기가 사용된다.
이 기기는 피부 표면에 고주파 전류를 가해 최상층에 존재하는 수분의 양을 측정하며, 결과는 코르네오메트리 단위로 표시된다.
코르네오미터는 피부 수분 장벽에 대한 유용한 정보를 제공함으로써 국소 제품의 효과를 평가하고 전반적인 피부 건강을 평가하는 데 널리 사용된다.
따라서 피부 수분도를 측정하고 스킨케어 제품의 효능을 평가하는 데 유용한 도구로 간주된다 [18,26,27,28,29,30,31,32,33].
이 기기는 피부 표면에 고주파 전류를 가해 최상층에 존재하는 수분의 양을 측정하며, 결과는 코르네오메트리 단위로 표시된다.
코르네오미터는 피부 수분 장벽에 대한 유용한 정보를 제공함으로써 국소 제품의 효과를 평가하고 전반적인 피부 건강을 평가하는 데 널리 사용된다.
따라서 피부 수분도를 측정하고 스킨케어 제품의 효능을 평가하는 데 유용한 도구로 간주된다 [18,26,27,28,29,30,31,32,33].
한편 피부 탄력은 피부 건강에 대한 유용한 정보를 제공하는 비침습적 방법인 커토메트리(cutometry)를 사용하여 측정하는 경우가 많다.
이 방법은 피부의 작은 부위에 조절된 음압을 가하고 그에 따른 변형을 측정하며, 이 변형은 피부 탄력과 직접적인 비례 관계가 있다.
커토메트리는 연구 및 임상 환경에서 피부 탄력 수준을 평가하고 시간에 따른 피부 변화를 모니터링하는 데 널리 사용된다.
전반적으로 피부 건강을 평가하는 안전하고 신뢰할 수 있는 방법이다.
표 1.
포함 연구 대상자의 특성.
포함 연구 대상자의 특성.
| 저자(연도) | 여성/남성 | 연령 범위 | 기간(주) | 중재(유래) | 추출 결과 |
|---|---|---|---|---|---|
| Proksch et al. (2014a) | 60/0 | 35–55 | 8, 12 | 2.5 g HC/5 g HC (돼지 유래) | 탄력/수분도/경피수분손실(TEWL)/주름 |
| Proksch et al. (2014b) | 107/0 | 45–65 | 8, 12 | 2.5 g 콜라겐 펩타이드 | 주름/생검/프로콜라겐 유형/엘라스틴/피브릴린 |
| Yoon et al. (2014) | 44/0 | >44 | 12 | 3 g HC (어류 유래) | 프로콜라겐 type 1/피브릴린 1/메탈로프로테이나제 1 및 12/생검/면역조직화학 염색 |
| Di Cerbo et al. (2014) | 30/0 | 40–45 | 4.5 | 372 mg HC | 피부 pH/수분도/피지/탄력/피부 톤/엘라스틴/elastase 2/피브로넥틴/히알루론산/카보닐 단백질 |
| Choi et al. (2014) | 24/8 | 30–48 | 5 | 3 g 콜라겐 펩타이드 | 피부 수분도/탄력/TEWL/홍반/만족도 설문 |
| Sugihara, Inoue, and Wang (2015) | 53/0 | 35–55 | 8 | 2.5 g HC (어류 유래) | 수분도/탄력/주름 |
| Campos et al. (2015) | 60/0 | 40–50 | 12 | 10 g HC | 각질층 수분도/피부 점탄성/진피 에코원성/고해상도 사진 촬영 |
| Asserin et al. (2015) | 134/0 | 40–65 | 8, 12 | 10 g HC (돼지 유래)/10 g HC (어류 유래) | 피부 수분/TEWL/진피 밀도/진피 에코원성/진피 콜라겐 분절 |
| Inoue, Sugihara, and Wang (2016) | 80/0 | 35–55 | 8 | 2.5 g 콜라겐 펩타이드 | 피부 수분/탄력/주름 |
| Genovese, Corbo, and Sibilla (2017) | 111/9 | 40–60 | 12 | 5 g HC | 탄력/생검/주관적 설문 |
| Koizumi et al. (2017) | 71/0 | 30–60 | 12 | 3 g 콜라겐 펩타이드 | 주름/수분/탄력/혈액검사(γ-glutamyltransferase, 평균 적혈구 혈색소 농도, 평균 적혈구 혈색소량, 평균 적혈구 용적, 적혈구, 혈소판, 백혈구, 빌리루빈, 크레아티닌, 총 콜레스테롤, 포도당, 헤모글로빈, 헤마토크릿, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, 총 단백질 및 알부민) |
| Czajka et al. (2018) | 120/0 | 21–70 | 12 | 4 g HC | 탄력/생검/자기인식 설문 |
| Kim (2018) | 70/0 | 40–60 | 12 | 1000 mg 콜라겐 (어류 유래) | 피부 수분도/주름/탄력 |
| Ito, Seki, and Ueda (2018) | 17/4 | 30–50 | 8 | 10 g 콜라겐 펩타이드 (어류 유래) | 탄력/수분/TEWL/피부 pH/반점/주름/모공/피부결/밀도/콜라겐 점수/성장호르몬 (GH), 인슐린유사성장인자-1 (IGF-1) |
| Bolke et al. (2019) | 72/0 | >35 | 12, 16 | 2.5 g 콜라겐 펩타이드 | 수분도/탄력/주름/피부 밀도/주관적 설문 |
| Schwartz et al. (2019) | 113/0 | 36–59 | 12 | 0.6 g HC (닭 유래) | 홍반/수분도/TEWL/탄력/주름/진피 콜라겐/주관적 설문 |
| Zmitek et al. (2020) | 31/0 | 40–65 | 12 | 4 g HC (어류 유래) | 진피 밀도 및 두께/점탄성/수분도/TEWL/주름/수분/진피 미세표면 |
| Laing et al. (2020) | 60/0 | 40–70 | 12 | 2.5 g 콜라겐 펩타이드 | 진피 콜라겐 분절/주관적 설문 |
| Sangsuwan and Asawanonda (2020) | 36/0 | 50–60 | 4, 8 | 5 g HC | 탄력 |
| Nomoto and Iizaka (2020) | 27/12 | >65 | 8 | 12 g 콜라겐 펩타이드 | 각질층 수분도/탄력 |
| Ping (2020) | 50/0 | 35–50 | 8 | 5.5 g 콜라겐 (어류 유래) | 피부 수분도/밝기/피부결/눈가 주름/콜라겐 함량 |
| Evans (2020) | 50/0 | 45–60 | 12 | 10 g HC (어류 유래) | 주름/탄력/자가 보고 외관 |
| Tak (2021) | 84/0 | 40–60 | 12 | 1000 mg 콜라겐 트라이펩타이드 | 수분도/탄력/주름 |
| Miyanaga (2021) | 99/0 | 35–50 | 12 | 1 g HC/5 g HC | 피부 수분 함량/TEWL/탄력/두께 |
| Jung (2021) | 25/25 | 35–60 | 12 | 1000 mg 콜라겐 (어류 유래) | 피부 수분도/TEWL/피부결/유연성 |
| Bianchi (2022) | 52/0 | 40–60 | 8 | 5 g HC | 피부 보습/탄력/주름 깊이 |
3.3. 메타분석 결과
3.3.1. 선정 연구의 통합 분석
일부 논문은 여러 이유로 연구에서 제외되었다.
Campos, Czajka, Genovese 및 Sangsuwan의 연구는 주요 관심 지표인 수분도를 측정하지 않았기 때문에 고려되지 않았다.
마찬가지로 Asserin 연구는 탄력을 측정하지 않아 탄력이 결과 지표에 미치는 영향을 평가하는 데 사용할 수 없었다.
Bianchi 및 Ping 연구는 통계 분석에 필요한 위약군의 표준편차 자료가 부족하여 제외되었다.
Laing 연구는 주요 관심 결과인 수분과 탄력에 대한 충분한 직접 자료를 제공하지 않았으며, 제공된 현미경 관찰과 설문 결과만으로는 연구에 충분하지 않았다.
마지막으로 Proksch 연구는 위약군 자료를 제공하지 않아 중재군과 결과를 비교할 수 없었다.
따라서 이러한 연구들은 연구 포함에 필요한 기준을 충족하지 못하였다.
포함된 모든 RCT는 콜라겐 측정값과 피부 수분도 또는 탄력에 따라 대상자를 두 군으로 나누어 메타분석을 수행하였다.
HC와 위약이 피부 수분도에 미치는 영향을 평가한 18개 연구의 표준화 평균차(SMD)는 그림 2에 제시되어 있다.
전체 통합 효과크기 0.63(95% CI 0.38, 0.88)은 HC 보충이 피부 수분도를 유의하게 개선했음을 나타냈다(z = 4.94, p < 0.00001).
그림 3은 HC가 피부 탄력에 미치는 영향을 평가한 19개 연구의 메타분석 포리스트 플롯을 보여준다.
그 결과, HC 보충은 통합 효과크기 0.72(95% CI 0.40, 1.03)로 위약군과 비교해 피부 탄력을 유의하게 개선하였다(z = 4.49, p < 0.00001).
그림 2. HC 보충군과 위약군의 피부 수분도를 평가한 포함 연구의 포리스트 플롯 [26,27,28,30,31,32,33,34,35,39,40,43,44,46,47,48,49,50]. (HC: 가수분해 콜라겐, CI: 신뢰구간, SD: 표준편차, I2: 이질성).
그림 3. HC 보충군과 위약군의 피부 탄력을 평가한 포함 연구의 포리스트 플롯 [26,27,28,29,31,32,33,34,35,37,39,40,41,42,43,44,47,48,49]. (HC: 가수분해 콜라겐, CI: 신뢰구간, SD: 표준편차, I2: 이질성).
3.3.2. 하위군 분석
콜라겐 보충제는 젤, 액상, 캡슐 등 다양한 형태로 제공된다.
보충제에 사용되는 콜라겐의 유형은 공급원에 따라 달라질 수 있으며, 대표적으로 어류, 돼지, 닭, 소 유래 콜라겐이 있다.
여러 HC 공급원과 보충 기간이 피부 수분도에 미치는 영향을 확인하기 위해 하위군 분석을 수행하였다.
그 결과 어류, 소, 닭, 돼지 및 출처 불명 공급원에서 유래한 HC 보충은 피부 수분도를 유의하게 개선하였다 (그림 4, p < 0.00001). 이들 공급원 중 닭 유래 HC는 피부 수분도에 가장 약한 효과(−0.03, 95% CI −0.40, 0.34)를 나타냈다. 또한 HC 보충 기간 2주, 4주, 6주, 8주 및 12주에 대해 하위군 분석을 수행하였다. 포리스트 플롯 분석 결과 HC 보충의 효과는 4주 (p = 0.002), 6 (p = 0.04), 8 (p < 0.00001), 그리고 12주 (p = 0.001)에서 유의한 차이를 보였으며, 그 결과는 그림 5에 제시되어 있다.
보충제에 사용되는 콜라겐의 유형은 공급원에 따라 달라질 수 있으며, 대표적으로 어류, 돼지, 닭, 소 유래 콜라겐이 있다.
여러 HC 공급원과 보충 기간이 피부 수분도에 미치는 영향을 확인하기 위해 하위군 분석을 수행하였다.
그 결과 어류, 소, 닭, 돼지 및 출처 불명 공급원에서 유래한 HC 보충은 피부 수분도를 유의하게 개선하였다 (그림 4, p < 0.00001). 이들 공급원 중 닭 유래 HC는 피부 수분도에 가장 약한 효과(−0.03, 95% CI −0.40, 0.34)를 나타냈다. 또한 HC 보충 기간 2주, 4주, 6주, 8주 및 12주에 대해 하위군 분석을 수행하였다. 포리스트 플롯 분석 결과 HC 보충의 효과는 4주 (p = 0.002), 6 (p = 0.04), 8 (p < 0.00001), 그리고 12주 (p = 0.001)에서 유의한 차이를 보였으며, 그 결과는 그림 5에 제시되어 있다.
또한 HC의 장기 사용(>8주)(0.59, 95% CI 0.35, 0.83)은 단기 사용(<8주)(0.39, 95% CI 0.15, 0.63, 그림 6).
그림 4. HC 보충군과 위약군에서 어류, 소, 닭, 돼지 및 출처 불명 유래 HC로 구분한 피부 수분도 하위군 분석의 포리스트 플롯 [26,27,28,30,31,32,33,34,35,40,43,44,46,47,48,49,50]. (HC: 가수분해 콜라겐, CI: 신뢰구간, SD: 표준편차, I2: 이질성).
또한 HC의 공급원, 해당 측정값(R2: 전체 탄력, R5: 순 탄력; 이완의 탄성 부분/흡입의 탄성 부분, R7: 탄성 부분; 이완의 탄성 부분/흡입 후 첫 최대 진폭 및 cutometer에 의한 mm), 그리고 HC 보충 기간이 피부 탄력에 미치는 영향에 대해 세 가지 하위군 분석을 수행하였다.
하위군 분석 결과 다양한 HC 공급원 간 피부 탄력에 미치는 영향에는 유의한 차이가 없었으며 (p = 0.21, 그림 7) 해당 측정값 간에도 (p = 0.06, 그림 8) 피부 탄력에 대한 유의한 차이가 없었다.
하위군 분석 결과 다양한 HC 공급원 간 피부 탄력에 미치는 영향에는 유의한 차이가 없었으며 (p = 0.21, 그림 7) 해당 측정값 간에도 (p = 0.06, 그림 8) 피부 탄력에 대한 유의한 차이가 없었다.
보충 기간에 대한 하위군 분석에서는 6주간의 HC 보충이 피부 탄력에 긍정적인 효과를 보이지 않았다 (p = 0.05, 그림 9).
또한 HC 장기 사용(>8주)(0.73, 95% CI 0.41, 1.06)의 피부 탄력 효과는 단기 사용(<8주)(0.67, 95% CI 0.33, 1.00)보다 더 우호적이었다. 하위군 분석 결과는 그림 10.
그림 8. 가수분해 콜라겐(HC) 보충군과 위약군에서 R2(전체 탄력), R5(순 탄력; 이완의 탄성 부분/흡입의 탄성 부분), R7(탄성 부분; 이완의 탄성 부분/흡입 후 첫 최대 진폭), 그리고 mm로 구분한 피부 탄력 하위군 분석의 포리스트 플롯 [26,28,29,31,33,34,35,37,39,41,43,48,49]. (HC: 가수분해 콜라겐, CI: 신뢰구간, SD: 표준편차, I2: 이질성).
그림 9. HC 보충군과 위약군에서 2주, 4주, 6주, 8주 및 12주로 구분한 피부 탄력 하위군 분석의 포리스트 플롯 [26,27,28,29,31,32,33,34,35,37,39,40,41,42,43,44,47,48,49]. (HC: 가수분해 콜라겐, CI: 신뢰구간, SD: 표준편차, I2: 이질성).
3.4. 비뚤림
체계적 문헌고찰과 메타분석을 수행할 때에는 연구의 질과 잠재적 비뚤림을 검토하는 것이 중요하다.
비뚤림을 평가하는 일반적인 방법 중 하나는 RoB(Risk of Bias)를 사용하는 것이다.
RoB는 불완전한 결과 자료와 선택적 결과 보고 등 비뚤림을 초래할 수 있는 연구의 여러 측면을 평가한다.
각 측면은 사전에 정의된 기준에 따라 평가되며, 연구의 전반적인 비뚤림 위험을 판단한다.
RoB의 목적은 연구의 설계, 수행 및 보고를 편향 없이 평가하여 해당 연구의 신뢰성과 체계적 문헌고찰 또는 메타분석 포함 적합성을 판단하는 데 도움을 주는 것이다 [24].
연구 수준에서 무작위화 과정에서 발생한 비뚤림은 1개 연구에서 확인되었고 [33], 의도된 중재에서의 이탈로 인한 비뚤림은 7개 연구에서 확인되었으며 [27,30,31,33,35,44,48], 결과 자료 누락으로 인한 비뚤림은 13개 연구에서 확인되었고 [18,27,28,30,31,33,34,35,37,44,47,48,51], 보고 결과 선택에서의 비뚤림은 2개 연구에서 확인되었다 [18,51]. 그림 11 은 포함된 RCT의 RoB 평가 결과에 대한 추가 세부정보를 제공한다.
비뚤림을 평가하는 일반적인 방법 중 하나는 RoB(Risk of Bias)를 사용하는 것이다.
RoB는 불완전한 결과 자료와 선택적 결과 보고 등 비뚤림을 초래할 수 있는 연구의 여러 측면을 평가한다.
각 측면은 사전에 정의된 기준에 따라 평가되며, 연구의 전반적인 비뚤림 위험을 판단한다.
RoB의 목적은 연구의 설계, 수행 및 보고를 편향 없이 평가하여 해당 연구의 신뢰성과 체계적 문헌고찰 또는 메타분석 포함 적합성을 판단하는 데 도움을 주는 것이다 [24].
연구 수준에서 무작위화 과정에서 발생한 비뚤림은 1개 연구에서 확인되었고 [33], 의도된 중재에서의 이탈로 인한 비뚤림은 7개 연구에서 확인되었으며 [27,30,31,33,35,44,48], 결과 자료 누락으로 인한 비뚤림은 13개 연구에서 확인되었고 [18,27,28,30,31,33,34,35,37,44,47,48,51], 보고 결과 선택에서의 비뚤림은 2개 연구에서 확인되었다 [18,51]. 그림 11 은 포함된 RCT의 RoB 평가 결과에 대한 추가 세부정보를 제공한다.
4. 고찰
콜라겐 보충제가 피부 노화에 미치는 영향을 평가하기 위해 26건의 RCT를 분석하여, 피부 노화를 특징짓는 피부 수분도와 탄력에 대한 경구 콜라겐 보충제의 효능을 평가하였다.
각 시험에서는 볼, 전완, 이마 등 신체 여러 부위의 피부 수분도와 탄력을 측정하였다.
이러한 지표를 분석한 결과 경구 콜라겐 보충제가 피부 수분도와 탄력을 개선하는 것으로 나타났다.
유익한 효과는 HC를 8주 이상 보충했을 때 유의하게 나타났다.
각 시험에서는 볼, 전완, 이마 등 신체 여러 부위의 피부 수분도와 탄력을 측정하였다.
이러한 지표를 분석한 결과 경구 콜라겐 보충제가 피부 수분도와 탄력을 개선하는 것으로 나타났다.
유익한 효과는 HC를 8주 이상 보충했을 때 유의하게 나타났다.
4.1. 수분도
피부 수분 유지에 관여하는 핵심 분자는 물 분자를 유지하는 독특한 능력을 가진 글리코사미노글리칸인 히알루론산이다 [52].
노화 피부에서 관찰되는 가장 두드러진 조직화학적 변화는 표피 히알루론산의 점진적인 감소이다 [53].
콜라겐 가수분해물을 경구 투여하면 proline-hydroxyproline이 풍부하게 공급되며, 이는 진피 섬유아세포에서 히알루론산 생성을 자극한다 [54].
노화 피부에서 관찰되는 가장 두드러진 조직화학적 변화는 표피 히알루론산의 점진적인 감소이다 [53].
콜라겐 가수분해물을 경구 투여하면 proline-hydroxyproline이 풍부하게 공급되며, 이는 진피 섬유아세포에서 히알루론산 생성을 자극한다 [54].
본 연구 결과, 경구 콜라겐 보충은 피부 수분도를 개선하였으며 이는 이전 연구 결과와 일치한다. Cao et al.은 콜라겐 펩타이드(CPs)를 투여한 생쥐의 피부 수분 농도가 대조군 생쥐보다 유의하게 높았다고 보고하였다 (p < 0.05) [55]. Sun et al.은 단일 보충제로서 콜라겐이 피부 수분도에 뚜렷한 효과를 나타냈으며, 위약과 비교해 SMD가 0.77(95% CI 0.60, 0.94; p < 0.00001)이었다 [56].
본 연구 결과, 피부 수분도 개선을 위한 최적의 콜라겐 공급원은 어류인 것으로 나타났다.
이전 연구에서는 어류 피부 유래 콜라겐이 포유류 콜라겐과 다른 다양한 아미노산 조성을 가진다고 보고하였다 [57].
또 다른 연구에서는 어류 피부 유래 콜라겐의 수율이 50%, 어류 뼈 유래 콜라겐은 40%, 어류 지느러미 유래 콜라겐은 36.4%로 추정하였다 [58].
특히 해양 콜라겐과 콜라겐 펩타이드는 높은 생체이용률과 효능, 그리고 양호한 안전성 프로파일을 가진다 [59].
이전 연구에서는 어류 피부 유래 콜라겐이 포유류 콜라겐과 다른 다양한 아미노산 조성을 가진다고 보고하였다 [57].
또 다른 연구에서는 어류 피부 유래 콜라겐의 수율이 50%, 어류 뼈 유래 콜라겐은 40%, 어류 지느러미 유래 콜라겐은 36.4%로 추정하였다 [58].
특히 해양 콜라겐과 콜라겐 펩타이드는 높은 생체이용률과 효능, 그리고 양호한 안전성 프로파일을 가진다 [59].
본 연구에 포함된 연구 중 닭 유래 콜라겐의 효과를 조사한 것은 Schwartz(2019)의 1개 연구뿐이었으며, 이는 포함 연구 중 가장 적은 수였다.
그러나 Cao et al.의 생쥐 대상 닭 뼈 유래 CPs 경구 섭취 효과 연구에서는 CPs를 투여한 생쥐의 피부 수분 농도가 대조군보다 유의하게 높았다 (p < 0.05) [55]. Schwastz et al.은 모든 사람 참가자에게 가수분해 닭 흉골 연골 유래 콜라겐 1 g을 매일 12주간 투여하였다.
그러나 Cao et al.의 생쥐 대상 닭 뼈 유래 CPs 경구 섭취 효과 연구에서는 CPs를 투여한 생쥐의 피부 수분 농도가 대조군보다 유의하게 높았다 (p < 0.05) [55]. Schwastz et al.은 모든 사람 참가자에게 가수분해 닭 흉골 연골 유래 콜라겐 1 g을 매일 12주간 투여하였다.
참가자의 피부 수분도는 12.5% 유의하게 증가하였다 (p = 0.003), 6주와 12주 사이에 [36].
또한 해당 연구들은 서로 다른 특성을 가진 생쥐와 사람을 대상으로 수행되었으므로 결과가 일반 인구를 대표하지 않을 수 있으며, 더 넓은 인구집단에 일반화할 수 있는지는 불분명하다.
4.2. 탄력
섬유를 형성하는 I형 콜라겐은 피부의 주요 콜라겐으로 전체 콜라겐의 90%를 차지하며, 피부의 구조적 조직화, 완전성 및 강도에 역할을 한다 [60].
탄성섬유 네트워크는 조직에 탄력과 회복력을 부여하며, 다양한 단백질로 구성된 엘라스틴과 미세섬유로 이루어진다 [61].
피부 탄력은 이 네트워크의 기능에 따라 달라지며, 그 형성은 많은 요인이 관여하는 복잡한 과정이다.
한 연구에서는 HC 섭취가 태반 성장인자-2, 인슐린유사성장인자 결합 단백질 2, 인슐린유사성장인자 결합 단백질 3, 혈소판 인자 4, serpin E1 및 전환성장인자 β-1을 하향 조절하고, I형 콜라겐 mRNA와 단백질 수준을 증가시키는 것으로 나타났다 [62].
탄성섬유 네트워크는 조직에 탄력과 회복력을 부여하며, 다양한 단백질로 구성된 엘라스틴과 미세섬유로 이루어진다 [61].
피부 탄력은 이 네트워크의 기능에 따라 달라지며, 그 형성은 많은 요인이 관여하는 복잡한 과정이다.
한 연구에서는 HC 섭취가 태반 성장인자-2, 인슐린유사성장인자 결합 단백질 2, 인슐린유사성장인자 결합 단백질 3, 혈소판 인자 4, serpin E1 및 전환성장인자 β-1을 하향 조절하고, I형 콜라겐 mRNA와 단백질 수준을 증가시키는 것으로 나타났다 [62].
본 연구 결과, 경구 콜라겐 보충은 피부 탄력을 개선하였으며 이는 이전 연구 결과와 일치한다.
De Luca et al.은 해양 콜라겐 펩타이드를 섭취한 환자에서 피부 탄력이 유의하게 개선되었음을 확인하였다 (p < 0.0001) [63]. Maia Campos et al.은 경구 콜라겐을 투여한 군에서 90일 치료 후 눈가 부위의 순 탄력 지표에서만 기저치 및 위약군과 비교해 피부의 기계적 특성에 유의한 차이가 나타났다고 보고하였다 [64]. Lee et al.은 12주간 경구 콜라겐 필름을 섭취한 후 피부 표면 탄력(R2)이 사용 전 0.66 ± 0.05에서 12주 후 0.75 ± 0.04로 유의하게 증가했다고 보고하였다 (p < 0.05) [65].
De Luca et al.은 해양 콜라겐 펩타이드를 섭취한 환자에서 피부 탄력이 유의하게 개선되었음을 확인하였다 (p < 0.0001) [63]. Maia Campos et al.은 경구 콜라겐을 투여한 군에서 90일 치료 후 눈가 부위의 순 탄력 지표에서만 기저치 및 위약군과 비교해 피부의 기계적 특성에 유의한 차이가 나타났다고 보고하였다 [64]. Lee et al.은 12주간 경구 콜라겐 필름을 섭취한 후 피부 표면 탄력(R2)이 사용 전 0.66 ± 0.05에서 12주 후 0.75 ± 0.04로 유의하게 증가했다고 보고하였다 (p < 0.05) [65].
다음 연구는 Sone et al.
(2018)이 시간 경과에 따라 노화된 생쥐를 대상으로 수행한 연구로, 소 뼈 유래 콜라겐 펩타이드의 경구 투여가 피부 콜라겐 함량과 type I 대 III형 콜라겐 비율을 증가시켜 시간 경과성 노화 피부의 처짐을 개선할 수 있음을 보여주었다.
또한 이 연구는 콜라겐 펩타이드가 체내 항산화 특성을 증가시킬 수 있으며, proline 섭취가 시간 경과에 따라 노화된 생쥐의 피부 탄력을 개선할 수 있음을 시사하였다 [66].
포함된 연구 중 Yoon et al.은 사람에서 12주간 경구 콜라겐을 보충했을 때 다른 기간과 비교해 피부 탄력이 유의하게 개선되었다고 보고하였다(3.25, 95% CI 2.33, 4.18).
이 결과는 개방형, 맹검, 비비교 연구에서 3개월간 경구 콜라겐 섭취 후 탄력이 38.31% 개선된 결과와 일치한다 [67].
또 다른 연구에서는 D-galactose와 자외선 방사선 병합 처치 후 무모 생쥐에서 나타나는 뚜렷한 피부 노화 특성을 조사하였다.
그러나 CP를 경구 투여한 후 피부의 콜라겐과 엘라스틴 농도가 증가하였다 [68].
여러 연구에서 경구 콜라겐 보충이 피부 탄력을 개선할 수 있음을 시사하지만, 연구의 한계를 고려하는 것이 중요하다.
각 연구에서 콜라겐 보충 기간과 형태가 달라 결과를 비교하기 어렵다.
또한 연구의 표본 수가 비교적 적었고, 사람 대상 연구는 피부 탄력에 대한 자기보고 측정에 의존하였다.
더불어 무모 생쥐를 대상으로 한 연구는 사람에서의 경구 콜라겐 보충 효과를 정확히 반영하지 못할 수 있다.
이 결과는 개방형, 맹검, 비비교 연구에서 3개월간 경구 콜라겐 섭취 후 탄력이 38.31% 개선된 결과와 일치한다 [67].
또 다른 연구에서는 D-galactose와 자외선 방사선 병합 처치 후 무모 생쥐에서 나타나는 뚜렷한 피부 노화 특성을 조사하였다.
그러나 CP를 경구 투여한 후 피부의 콜라겐과 엘라스틴 농도가 증가하였다 [68].
여러 연구에서 경구 콜라겐 보충이 피부 탄력을 개선할 수 있음을 시사하지만, 연구의 한계를 고려하는 것이 중요하다.
각 연구에서 콜라겐 보충 기간과 형태가 달라 결과를 비교하기 어렵다.
또한 연구의 표본 수가 비교적 적었고, 사람 대상 연구는 피부 탄력에 대한 자기보고 측정에 의존하였다.
더불어 무모 생쥐를 대상으로 한 연구는 사람에서의 경구 콜라겐 보충 효과를 정확히 반영하지 못할 수 있다.
4.3. 기전
단백질 가수분해물은 온전한 단백질보다 소화와 흡수가 쉬워 식후 아미노산 생성을 증가시킨다 [69].
생체 내 생쥐 모델 연구에서는 HC 섭취 후 사람과 생쥐 모두에서 혈중 Gly-Pro-Hyp 수준이 일시적으로 증가했고, 다른 콜라겐 펩타이드도 피부로 이동한 것으로 나타났다 [70]. Kamiyama et al.은 [14C] Gly-Pro-Hyp를 트라이펩타이드 추적자로 사용하고, 쥐에서 14C 표지 proline과 흡수를 비교하였다.
생체 내 생쥐 모델 연구에서는 HC 섭취 후 사람과 생쥐 모두에서 혈중 Gly-Pro-Hyp 수준이 일시적으로 증가했고, 다른 콜라겐 펩타이드도 피부로 이동한 것으로 나타났다 [70]. Kamiyama et al.은 [14C] Gly-Pro-Hyp를 트라이펩타이드 추적자로 사용하고, 쥐에서 14C 표지 proline과 흡수를 비교하였다.
[14C] Gly-Pro-Hyp 투여 14일 후 피부를 제외한 장기에서 거의 모든 방사능이 사라졌으며, 피부에서는 6시간 후 70%의 방사능이 관찰되었다 [71].
또 다른 유사 연구에서는 [14C] Gly-Pro-Hyp를 단회 투여한 후 24시간 이내에 뼈와 피부를 포함한 결합조직에서 방사능이 관찰되었다 [72].
4.4. 민감도 분석
본 연구에 포함된 RCT 중 두 연구, 즉 Campos et al.
[29] (2.17, 95% CI 1.52, 2.81) Choi et al.
[32] (1.61, 95% CI 0.44, 2.78)은 경구 콜라겐 보충이 피부 탄력에 유리한 효과를 보였다.
Campos(2015)는 콜라겐 10 g과 비타민 A, C, E, zinc 및 부형제를 혼합하여 사용했으며, 콜라겐과의 상승작용으로 인해 유익한 효과가 나타났을 가능성이 있다.
한 연구에서는 비타민 C가 표피를 현저하게 두껍게 하고 콜라겐 생성과 탄성 미세섬유 형성을 유도한다고 보고하였다 [73].
반면 비타민 A는 피부 표면 상피세포의 건강을 유지하고 콜라겐 및 세포외기질 생성을 증가시킨다 [74,75].
[29] (2.17, 95% CI 1.52, 2.81) Choi et al.
[32] (1.61, 95% CI 0.44, 2.78)은 경구 콜라겐 보충이 피부 탄력에 유리한 효과를 보였다.
Campos(2015)는 콜라겐 10 g과 비타민 A, C, E, zinc 및 부형제를 혼합하여 사용했으며, 콜라겐과의 상승작용으로 인해 유익한 효과가 나타났을 가능성이 있다.
한 연구에서는 비타민 C가 표피를 현저하게 두껍게 하고 콜라겐 생성과 탄성 미세섬유 형성을 유도한다고 보고하였다 [73].
반면 비타민 A는 피부 표면 상피세포의 건강을 유지하고 콜라겐 및 세포외기질 생성을 증가시킨다 [74,75].
그러나 Choi(2014)는 다른 포함 연구의 참가자보다 어린 30–48세 참가자를 등록했기 때문에, 젊은 참가자에서 기저 건강문제의 유병률이 잠재적으로 더 낮거나 전반적인 건강 상태가 더 양호한 등의 요인으로 인해 더 나은 결과가 나타났을 가능성이 있다.
이것이 해당 연구에서 더 좋은 결과가 나타난 이유를 설명할 수 있다.
연령에 따라 기저막 조성이 변한다는 임상연구에서는 IV형 콜라겐, IV형 콜라겐 및 XII형 콜라겐의 농도가 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 나타났다 [76].
따라서 이 두 연구의 영향을 평가하기 위해 민감도 분석을 수행하였으며, 해당 포리스트 플롯의 결과는 보충 자료.에 제시되어 있다.
이 연구를 제외해도 유의한 변화는 없었으며, 콜라겐 보충의 효과는 계속 유리하게 나타났다.
4.5. 한계
본 연구에는 몇 가지 한계가 있다.
첫째, 포함 연구에서 사용된 중재에는 어느 정도 이질성이 있었으며, 주로 측정 단위와 보충제 조성이 서로 달랐기 때문이다.
둘째, 일부 연구에 포함된 환자 수가 40명 미만이었다.
따라서 작은 표본 수로 인해 경미한 RoB가 발생했을 수 있다.
셋째, 환자의 생활습관은 분석에 포함되지 않았다.
예를 들어 더 건강한 생활습관을 가진 환자에서 HC 보충은 피부 외관 개선에 더 뚜렷한 결과를 나타낼 수 있다.
따라서 특히 대규모 임상시험을 포함한 추가 연구가 필요하다.
첫째, 포함 연구에서 사용된 중재에는 어느 정도 이질성이 있었으며, 주로 측정 단위와 보충제 조성이 서로 달랐기 때문이다.
둘째, 일부 연구에 포함된 환자 수가 40명 미만이었다.
따라서 작은 표본 수로 인해 경미한 RoB가 발생했을 수 있다.
셋째, 환자의 생활습관은 분석에 포함되지 않았다.
예를 들어 더 건강한 생활습관을 가진 환자에서 HC 보충은 피부 외관 개선에 더 뚜렷한 결과를 나타낼 수 있다.
따라서 특히 대규모 임상시험을 포함한 추가 연구가 필요하다.
5. 결론
본 연구 결과, HC 보충은 피부 수분도와 탄력을 개선할 수 있는 것으로 나타났다.
또한 콜라겐의 장기 사용은 단기 사용보다 피부 수분도와 탄력에 더 유리한 효과를 나타냈다.
그럼에도 경구 콜라겐 보충제의 임상적 이점을 평가하기 위해서는 대규모 무작위 대조시험이 필요하다.
또한 콜라겐의 장기 사용은 단기 사용보다 피부 수분도와 탄력에 더 유리한 효과를 나타냈다.
그럼에도 경구 콜라겐 보충제의 임상적 이점을 평가하기 위해서는 대규모 무작위 대조시험이 필요하다.
보충 자료
다음의 보충 정보는 다음에서 다운로드할 수 있다: https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu15092080/s1, 그림 S1.
탄력-민감도 분석; 그림 S2.
수분도-민감도 분석.
탄력-민감도 분석; 그림 S2.
수분도-민감도 분석.
저자 기여
개념화: S.-Y.P.; 데이터 큐레이션: S.-Y.P.
및 Y.-N.K.; 형식 분석: S.-Y.P.
및 C.C.; 연구비 확보: Y.-L.H.; 조사: C.C.; 방법론: S.-Y.P., Y.-L.H., C.-M.P.
및 C.C.; 프로젝트 관리: C.-M.P., Y.-N.K., K.-H.C.
및 C.C.; 소프트웨어: C.-M.P., Y.-N.K.
및 C.C.; 감독: C.C.
및 C.-M.P.; 검증: S.-Y.P., Y.-L.H., C.-M.P.
및 C.C.; 시각화: S.-Y.P.; 원고 초안 작성: S.-Y.P., C.-M.P.
및 Y.-L.H.; 원고 검토 및 편집: K.D.H., K.-H.C.
및 C.C.
모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의하였다.
및 Y.-N.K.; 형식 분석: S.-Y.P.
및 C.C.; 연구비 확보: Y.-L.H.; 조사: C.C.; 방법론: S.-Y.P., Y.-L.H., C.-M.P.
및 C.C.; 프로젝트 관리: C.-M.P., Y.-N.K., K.-H.C.
및 C.C.; 소프트웨어: C.-M.P., Y.-N.K.
및 C.C.; 감독: C.C.
및 C.-M.P.; 검증: S.-Y.P., Y.-L.H., C.-M.P.
및 C.C.; 시각화: S.-Y.P.; 원고 초안 작성: S.-Y.P., C.-M.P.
및 Y.-L.H.; 원고 검토 및 편집: K.D.H., K.-H.C.
및 C.C.
모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의하였다.
연구비 지원
본 연구는 Taipei Municipal Wanfang Hospital(Taipei Medical University 관리)의 지원을 받았으며, 연구비 번호는 111TMU-WFH-06이다.
기관생명윤리위원회(IRB) 성명
본 연구는 윤리적 승인이 필요하지 않았다.
사전동의 성명
본 연구는 사람을 대상으로 하지 않았다.
데이터 가용성 성명
합리적인 요청이 있을 경우 데이터를 제공할 예정이다.
이해상충
저자들은 이해상충이 없음을 선언한다.
연구비 제공자는 연구 설계, 데이터 수집·분석·해석, 원고 작성 또는 결과 출판 결정에 어떠한 역할도 하지 않았다.
연구비 제공자는 연구 설계, 데이터 수집·분석·해석, 원고 작성 또는 결과 출판 결정에 어떠한 역할도 하지 않았다.
